Diego, Biskup Osmy, powołał go do Palencyi na profesora do wykładania Pisma świętego i mianował go podprzeorem kanoników. Nowomianowany Prałat przewyższył nadzieje, jakie w nim pokładano.
Gdy Diego z Dominikiem wybrał się w r. 1203 z polecenia króla Alfonsa IX do Paryża i ujrzał własnemi oczyma bezprawia sekciarzy albigeńskich, powzięli obaj niezłomne postanowienie zająć się ich nawracaniem. Papież Innocenty III pozwolił jak najchętniej Biskupowi opuścić dyecezyę na dwa lata. Połączyli się przeto z trzema papieskimi legatami i dwunastu Opatami Cystersów, którzy od roku daremnie się mozolili, aby nawrócić odszczepieńców i namówili tych piętnastu misyonarzy, aby się wyrzekli wielkiego blasku w występowaniu, a natomiast w Apostolskiem ubóstwie boso chodzili do miast i wsi głosić Ewangelię świętą. Skutek był o wiele pomyślniejszy a Dominik okazał się najroztropniejszym i najszczęśliwszym w dziele nawracania zbłąkanych. Niezadługo jednak niespodziany cios spotkał pobożnych w winnicy Pańskiej pracujących robotników. Biskup Diego musiał wrócić do dyecezyi; dwunastu Opatów uległszy trudom i mozołom, poszło wypocząć w swych klasztorach, a legat papieski Piotr poniósł śmierć z ręki zagorzalców kacerskich.
Morderstwo to zapaliło krwawą wojnę, w której obie strony dopuszczały się jak najohydniejszych okrucieństw. Dominik, nienawidzący wojny i wyższy ponad wszelkie namiętności, wytrwał w swem Apostolstwie.
Skoro po zdobyciu Tuluzy miecze schowano do pochew, Dominik z kilku towarzyszami pośpieszył do tego miasta, głównej siedziby kacerzy, aby na nowo podjąć dzieło nawracania. Praca jednakże przewyższała siły jego; nieuctwo bowiem i zdziczenie niższych warstw ludności niesłychanych dosięgło rozmiarów. W kłopotliwem tem położeniu pocieszycielką jego była Matka Boska, która — jak podanie głosi — objawiła mu się i nauczyła go Różańca świętego. Pokrzepion na duchu, wyjaśnił Dominik ludowi Tajemnice Różańca św., odmawiał go posopołu z nim i jak najzbawienniejsze osięgnął skutki.
Ciesząc się z tego, umyślił założyć zakon, który zbrojny nauką i modłami miał się oddać na posługi Kościoła. Pośpieszył przeto do Rzymu, aby wybłagać u Papieża błogosławieństwo dla swego przedsięwzięcia. Gdy Papież plan jego potwierdził, obiegała wieść, że Ojciec św. poprzednio widział we śnie chwiejący się kościół Laterański i Dominika, który silnemi ramiony utrzymywał jego upadek. Dominik i współpracownicy postanowili rządzić się regułą świętego Augustyna, uzupełniwszy ją kilku dodatkami, jakich wymagał cel ich stowarzyszenia i otrzymał zatwierdzenie kościelne z rąk Papieża Honoryusza III w roku 1217. W dzień Wniebowzięcia Najśw. Maryi Panny tego samego roku złożyli uroczyste śluby, a stowarzyszenie swoje nazwali „Zakonem Kaznodziejskim.“
Po długim dopiero oporze zgodził się na to, ażeby go obrano pierwszym generałem
