Toksykologja chemicznych środków bojowych/Rozdział VI
| <<< Dane tekstu >>> | |
| Autor | |
| Tytuł | Toksykologja chemicznych środków bojowych |
| Podtytuł | z 17 rysunkami oraz atlasem |
| Wydawca | Wojskowy Instytut Naukowo-Wydawniczy |
| Data wyd. | 1925 |
| Druk | Druk J. B. Kondeckiego |
| Miejsce wyd. | Warszawa |
| Źródło | Skany na Commons |
| Inne | Pobierz jako: EPUB  • PDF  • MOBI  Cały tekst |
| Indeks stron | |
Truciznami, w potocznem znaczeniu tego słowa, nazywamy tylko takie substancje czynne chemicznie, które mogą wywoływać pewne zmiany, po użyciu ich w małych ilościach.
Rozpatrywanie naukowe przebiegu zatruć wymaga, aby zwrócić uwagę na zasadniczą zależność ich od wielkości dawki. Stopień rozwoju objawów, przebieg i skutki zatrucia są zależne od dwóch czynników zasadniczych, mianowicie: czasu ubiegłego od chwili zatrucia i ilości wprowadzonej do ustroju trucizny, czyli od stężenia tej trucizny we krwi. Zależność zatrucia od dawki jest jedną ze spraw w toksykologji najbardziej zawikłanych i trudnych do rozwiązania. Od wielkości dawki zależy nietylko ostateczny wynik zatrucia, lecz również obraz zatrucia oraz stopień i nasilenie objawów chwilowych.
Zmiany zachodzące w razie stopniowego podnoszenia dawki przedstawia się w sposób następujący: celem wywołania zatrucia najsilniejsza trucizna musi być zastosowana w pewnej ilości. Przez ilość trucizny rozumiemy dawkę lub stężenie, to jest stosunek ilości trucizny do rozcieńczającego środowiska, stykającego się bezpośrednio z żywemi komórkami. Środowiskiem wchodzącem tu w grę może być krew, wdychane powietrze, zawartość jelit lub tłuszcz skórny i t. d. Oczywiście, iż stężenie jest też w znacznym stopniu zależne od dawki, jednak pewną rolę odgrywają tu i inne czynniki, jako to: stopień rozpuszczalności i chemiczne właściwości trucizny, intensywność pochłaniania i wydzielania, wielkość zatrutego ustroju, a przede wszystkiem czas działania. Niektóre trucizny tworzą z białkiem krwi nierozpuszczalny osad, albo łączą się z innemi jej składnikami w związki nietrujące i dlatego posiadają działanie tylko miejscowe. Zasadnicze znaczenie ma wreszcie nietyle stężenie w środowisku, ile stężenie w odpowiednich tkankach wrażliwych lub też tylko w niektórych składnikach tych tkanek.
Ponieważ, poza nielicznemi wyjątkami stężenia w powietrzu i w wodzie, w doświadczeniach nad zwierzętami wodnemi, określenie stężenia natrafia na trudności nieprzezwyciężone, przeto zasadniczą podstawą dozometrji pozostaje dotychczas sama dawka.
Dawka może być bezwzględna to jest obliczona niezależnie od warunków, a przedewszystkiem od wagi ciała, i względna, t. j. obliczona stosownie do żywej wagi ciała. Zwykle używano do tego wzoru d/P, gdzie d jest ilością użytej dla doświadczenia trucizny w gramach, a P wagą ciała w kilogramach. O ile najściślejsze nawet określenie liczby d nie przedstawia zazwyczaj żadnych trudności, jeżeli idzie tylko o ilości wprowadzonej do ustroju trucizny, niezależnie od dalszych jej losów, o tyle określenie liczby P jest zawsze bardzo niepewne. Żywa waga ciała składa się z istotnie czynnych żywych tkanek o wyraźnej przemianie materji (mięśnie, gruczoły, system nerwowy), tkanek biernych (szkieletu, tkanki łącznej, skóry, tłuszczu), płynnych części krwi, limfy i płynu tkankowego, zawartości pęcherza moczowego i jelit. Stosunki ilościowe tych składników różnią się ogromnie indywidualnie i zależą od całego szeregu warunków, np. od stopnia utuczenia i od okresu trawienia.
Zawartość żołądka i jelit grubych królika może stanowić więcej niż 20% żywej wagi. Z czego wynika że wzór d/P niezupełnie odpowiada rzeczywistości i może być wzięty w rachubę tylko w przybliżeniu. Jesteśmy wszakże zmuszeni posługiwać się nim w braku innych lepszych danych. Omyłka wreszcie, z wyjątkiem skrajnych odchyleń od normy, nie jest zbyt znaczna, jeżeli poddajemy doświadczeniu zwierzęta w jednakowym stanie żywienia i trawienia, najlepiej po 1 — 2-ch dobach głodu — usuwając mocz zapomocą kateteryzacji. W tych warunkach P pozostaje mniej więcej jednostajne w całym szeregu doświadczeń, a tem samem wyniki obliczeń nadają się do porównania.
Co do ilości d — dawki trucizny, to trzeba też zwrócić uwagę, że ściśle określona jest tylko ilość substancji użytej w danem doświadczeniu, nie ta, która istotnie działa na żywe komórki w ustroju. Nawet w bezpośredniem dożylnem wprowadzeniu trucizny do krwi, można być pewnym wielkości dawki tylko w tych wypadkach, gdy trucizna nie zmienia swoich właściwości natychmiast, działając bezpośrednio na krew. Tak np. w doświadczeniach z solami ciężkich metali natychmiastowe tworzenie się albuminatów uniemożliwia używanie przeważających ilości tych związków. Użytecznemi pozostają jedynie związki nie działające na białko.
W większości doświadczeń mamy do czynienia ze stosunkowem stężeniem trucizny w ustroju. Jako rozpuszczalnik służy zwykle krew, której ilość ogólna jest równa 1/13 P, wskutek czego znaczenie d/P pozostaje mniej więcej niezmienne. Częściej jednak trucizny zostają wprowadzone nie bezpośrednio do krwi, lecz do przewodu pokarmowego lub do płuc razem z powietrzem oraz przez skórę, wogóle przez zewnętrzne martwe środowiska otaczające żywe tkanki.
Objętość tych środowisk nie zawsze może być określona z dostateczną ścisłością, szczególniej jeżeli chodzi o zawartość przewodu pokarmowego lub żołądka. Dlatego zalecając lekarstwa zawsze musimy zwracać uwagę, czy ma być ono użyte przed czy po jedzeniu. Nie jest również obojętne, czy dana substancja będzie użyta jako taka, czy też w mniej więcej znacznem rozcieńczeniu. Tak np. mineralne kwasy i ługi, dość bierne w stanie rozcieńczonym, w stanie stężonym stają się silnemi truciznami miejscowemi.
Wskutek tego wszędzie, gdzie tylko określenie ilości płynu rozpuszczającego, albo bezpośrednie określenie zawartości danej substancji w otoczeniu jest możliwe, o wiele wygodniejsze niż zastosowanie dość niepewnego wzoru d/P, będzie oznaczenie stężenia jako stałej wartości, charakteryzującej warunki danego doświadczenia.
Stężenie może być ustalone we krwi, środowisku otaczającem żywą komórkę, w wodzie, w razie doświadczeń nad zwierzętami wodnemi i w powietrzu, gdy mamy do czynienia ze zwierzętami oddychającemi zapomocą płuc. W pracach naukowych, o ile nie stają na przeszkodzie zbyt małe ilości trucizn używano zawsze określenia stężenia w środowisku. Przedewszystkiem wskazane jest ścisłe określanie stężenia w płynach używanych do doświadczeń. Płyny te, zwłaszcza jeżeli zostają wprowadzone do ustroju w wiekszych ilościach, powinny być izotonicznemi, (czyli mieć to samo stężenie cząsteczkowe) w stosunku do krwi danej istoty, w przeciwnym razie powstać mogą zjawiska patologiczne zupełnie niezależne od właściwości trucizny. Aby zapobiec działaniom miejscowym i ułatwić resorpcję wskazane jest używanie możliwie rozcieńczonych roztworów trucizny.
Zależność sposobu działania trucizny od stężenia niezawsze bywa jednakowo wyraźna. Wogóle stężenia podzielić można w ten sam sposób jak wielkości dawek, t. j. na stężenia nieczynne, stężenia słabe, mocne i bezwzględnie zabójcze. Dalsze powiększenie stężenia nie zmienia już wyników.
Nieczynne są takie stężenia, do których organizm może w zupełności przystosować się, bądź drogą szybkiego wydalania trucizny bądź przez zniszczenie lub przetworzenie jej w substancje obojętne. Czynnemi stężeniami są takie, wobec których wskazane procesy odtrucia niewystarczają. W tych warunkach niezniszczona lub nie wydalona część trucizny dopóty nagromadza się w ustroju, dopóki stężenie jej we krwi nie stanie się dostateczne dla wywołania pewnych objawów zatrucia. Zależnie od czasu niezbędnego do takiego nagromadzenia, stężenie nazwiemy słabem lub mocnem. Nieodwracalne uszkodzenia narządów życiowych następują zwykle wskutek działania mocniejszego stężenia. Stężenia te nazywamy śmiertelnemi (raczej względnie śmiertelnemi). Działanie trucizny wzrasta aż do stopnia, do którego organizm nie jest przystosowany i nie może nawet chwilowo się przystosować. Jest to stężenie bezwzględnie śmiertelne.
Z powyższego wynika, że wpływ odpowiedniego stężenia na ustrój zależy narówni ze stopniem stężenia od czasu działania, o ile idzie o stężenia czynne, lecz nie wywołujące natychmiastowej śmierci. Wpływ czasu znika stopniowo w użyciu nieczynnych stężeń, lub stężeń bezwzględnie śmiertelnych. Celem porównania wyników doświadczeń w warunkach różnej trwałości działania trucizn użytych w niejednakowych stężeniach, badacz niemiecki Haber zaproponował (specjalnie w dziedzinie badania środków bojowych), używanie wzoru ct, czyli iloczynu czasu działania przez odpowiednie stężenie. Tego wzoru do określania ilościowych stosunków działania trucizn używano następnie prawie wszędzie, choć w istocie rzeczy nie jest on pewniejszy od samego stężenia określonego jako zawartość trucizny w gramach na metr sześcienny powietrza, albo odpowiednio w miligramach na litr, a tem bardziej, że czas działania w danym szeregu doświadczeń łatwo jest ujednostajnić.
Jako przykład liczb Habera przytaczamy ustaloną przez niego liczbę dla pewnych środków bojowych. C w danym razie oznacza stężenie w miligramach na sześcienny metr, t czas w minutach.
Dla |
Iloczyn ct.
|
| Chloru Cl2 | 6000 |
| Bromku ksylyłu C6H5CH3CH2B2 | 7500 |
| Chloracetonu CH3COCH2Cl | 3000 |
| Kwasu pruskiego HCN (w razie słabych stężeń więcej) |
1000 |
| Superpalitu ClCO2CCl3 | 500 |
| Fosgenu COCl2 | 450 |
Trucizna jest oczywiście tem mocniejsza im mniejsza jest liczba ct.
W każdym razie do pewnego stopnia wskazane jest nieco dokładniejsze rozpatrzenie tego wzoru w stosunku do zatruć przez powietrze.
Przedewszystkiem zwróćmy uwagę, że zawartość trucizny w powietrzu otaczającem zwierzę (w komorze gazowej) i w pęcherzykach jego płuc, nie jest bynajmniej jednakowa. Stężenie w pęcherzykach jest wynikiem współdziałania dwóch czynników — wentylacji płuc i oddziaływania na skład powietrza górnych dróg oddechowych, t. j. jamy nosowej, jamy ustnej, gardzieli, tchawicy i oskrzeli. Co do wentylacji, to jest ona znowu dość złożonym wynikiem: 1) objętości życiowej płuc, czyli tej ilości powietrza, która przenika do płuc po każdym wdechu, 2) przestrzeni szkodliwej, czyli objętości samych dróg oddechowych, 3) raty oddechowej, to jest liczby ruchów oddechowych w ciągu jednej minuty. Ilość powietrza, które istotnie dosięga pęcherzyków przy wdechu, składa się z zawartości dróg oddechowych, napełnionych powietrzem pozostałem od ostatniego wydechu i z powietrza dostarczanego przez następny wdech. Stężenie trucizny w powietrzu wydychanem musi być oczywiście wskutek resorpcji w płucach mniejsze od stężenia w otoczeniu, czyli od pewnej ilości c. Jeżeli, dajmy na to, c będzie stężeniem w g/M3 w powietrzu, r współczynnikiem pochłaniania w płucach (ilość pochłaniana podczas każdego ruchu oddechowego), z objętość życiowa i s przestrzeń szkodliwa, wszystko wyrażone w ułamkach M3, to dla stężenia w powietrzu pozostałem w drogach oddechowych będziemy mieli wzór a więc dla stężenia w powietrzu, które może dosięgnąć pęcherzyków płucnych przy każdym wdechu
Wzór ten trzeba jeszcze pomnożyć przez R, czyli ratę ruchów oddechowych (ilość ich w ciągu 1 minuty) i przez t, minuty trwania zatrucia. Zatem wkońcu wzór Habera ct: stanie się wzorem
We wzorze tym z, r i R są liczbami zmiennemi, t, zależną poniekąd od woli badacza, jak również i c — zatem jedyną stałą niezależną od innych warunków pomimo wartości przedmiotu doświadczenia pozostaje s. Z stoi w odpowiednich stosunkach do R, ponieważ im częstsze ruchy oddechowe, tem mniejsza ilość powietrza przenika do narządów oddechowych przy każdym ruchu i tem gorszą jest wentylacja płuc. Liczby te podlegają łatwo zmianom już w ciągu tegoż samego doświadczenia, ponieważ podrażnienie górnych dróg oddechowych wywołuje zatrzymanie, a podrażnienie ich dolnej części przyspieszenie ruchów oddechowych.
W końcu fazy wdechu powietrze zawarte w przestrzeni szkodliwej (u człowieka około 150 cm3) zostanie całkowicie usunięte przez zazwyczaj znacznie większą ilość powietrza oddechowego (około 500 cm3). Wskutek tego drogi oddechowe napełniają się powietrzem posiadającem właściwości powietrza otaczającego, o ile właściwości te nie podlegają już zmianom przechodząc przez drogi oddechowe. Przedewszystkiem jama nosowa i gardziel uwilgotniają przechodzące powietrze, usuwając też zeń nietylko pył, lecz i niektóre trucizny. Podobne zadanie wykonywają również dolne drogi oddechowe, t. j. oskrzela i oskrzeliki. Wskutek tego współczynnik c staje się nader zmienny, a stężenie w dolnych drogach oddechowych w każdym razie mniejsze od stężenia w otoczeniu.
Takie zmniejszenie stężenia, w czasie przechodzenia powietrza zawierającego truciznę przez drogi oddechowe, tłumaczy często spostrzegany i godny uwagi fakt powstawania wyraźnych uszkodzeń tych dróg wobec bardzo nieznacznych zmian w samych właściwie płucach jak również ten szczegół, że pewne trucizny wywołują podrażnienie oczu i jamy nosowej wpierw, niż następują objawy podrażnienia krtani i oskrzeli (skurcz głośni i kaszel). Z drugiej strony nieczynność tych błon śluzowych, wynikająca z braku odpowiednich zmian anatomicznych, tłumaczy powstanie uszkodzeń samych płuc pomimo braku jakichkolwiek poważniejszych zmian dróg oddechowych jak to mamy naprzykład w razie zatrucia fosgenem.
Dla oceny wzoru ct trzeba jeszcze podkreślić, że szybko powstające zmiany anatomiczne oskrzeli i płuc — błony rzekome, ogniska niedodmy, obrzęk płuc, zapalenie i wysięki zapalne zmieniają w ciągu doświadczenia warunki w takim stopniu, że czynnik ct dla każdego mniej więcej długotrwałego doświadczenia staje się zupełnie wątpliwym.
To też nic dziwnego, że jedna i ta sama ilość ct może dać bardzo niejednakowe wyniki. Wśród pewnej liczby psów jednocześnie zatrutych w jednej komorze część ginie wkrótce po doświadczeniu, druga ciężko choruje i ginie w ciągu pierwszej albo następnej doby wskutek uszkodzeń spowodowanych zatruciem, trzecia wreszcie powraca do zdrowia. (Patrz niżej dane Underhill’a dla chloru, fosgenu i chloropikryny). Nie mamy jednak podstawy do twierdzenia, że np. liczba wyników śmiertelnych albo szybkość powstawania tych lub innych objawów będzie ściśle proporcjonalna do ct.
Na podstawie powyższego wzór ct w żadnym razie nie może być uznany nawet dla celów praktycznych za lepszy od wzoru g/M3.
Do porównania działania małych stężeń czynnik t (czas) jest wyjątkowo ważny. Określenie czasu wylęgania jest jedynym sposobem utrzymywania ścisłych danych tego rodzaju. Lecz o tych metodach badania pomówimy później. Z tego wszystkiego wnioskujemy, że bardzo dokładne określenie dawki jest zadaniem wyjątkowo trudnem, a skutki zatruć są bardzo niestałe, zmienne i zależne od całego szeregu warunków ubocznych.
Zmuszeni więc jesteśmy albo ograniczyć się określeniem doświadczalnie ustalonych granic działania pewnych dawek, lub stężeń, albo też zwrócić się do metod statystycznych, których podstawą jest teorja prawdopodobieństwa. Powszechnie znany jest fakt, że metody te stosowano już szeroko w dziedzinie biologji, mianowicie we wszystkich prawie badaniach zjawisk zmienności.
Używając do doświadczeń szeregu możliwie jednakowych zwierząt zatrutych trucizną dawaną w coraz większych dawkach, zawsze zauważymy, że staje się ona czynną i wywołuje pewne objawy chorobowe, poczynając dopiero od pewnej, ściśle określonej dawki lub stężenia, o ile bierzemy pod uwagę zmiany miejscowe. Poniżej tej granicy przez jednorazowe, krótkotrwałe użycie trucizny nie powstają żadne zmiany.
Granicę taką nazywamy progiem czynności. Ilości nieczynne w warunkach zatrucia ostrego, mogą jednakże wywołać szereg zmian zazwyczaj odmiennych od objawów swoistych dla ostrego zatrucia, jeżeli czas działania będzie bardzo długi, albo jeżeli takie nieczynne zatrucia będą powtarzane wielokrotnie jedno za drugiem. Ilość trucizny niezbędna do wywołania zmian ostrych jest zwykle bardzo nieznaczna, lecz należy pamiętać, że jest ona zawsze o wiele znaczniejsza od tych ilości pewnych obcych substancyj, które nie będąc nawet mocnemi truciznami, mogą jednak działać na komórkę żywą. Tego rodzaju działanie znikomo małych ilości trucizn w warunkach stałej ich obecności otrzymało specjalną nazwę działania oligodynamicznego. Można je zauważyć przedewszystkiem w doświadczeniach z niższemi roślinami: wodorostami, pleśniakami, bakterjami. Tak np. według danych Naegele’go woda wodociągowa, której 12 litrów pozostawiono w ciągu czterech dób z tuzinem miedzianych dwufenigówek, czyli woda z zawartością miedzi 1/77.000000 zabijała wodorost Spirogirę w ciągu jednej minuty. Według Raulina rozczyn azotanu srebra 1/1.600000, a zatem zawierający srebra 1/2500000 już jest w stanie zapobiec kiełkowaniu zarodników pleśni Aspergillus. U człowieka i wogóle u ssaków zjawiska oligodynamiczne łączą się zwykle ze zjawiskami anafilaksji lub idjosynkrazji. Tak np. zapach niektórych kwiatów jest nie do zniesienia dla wrażliwych jednostek, przeważnie dla kobiet w ciąży, wywołując nawet ataki sercowe lub długotrwałą utratę przytomności. Ilość pachnących związków w powietrzu jest w takich wypadkach znikomo mała. Odwrotnie takież same znikome ilości innych substancyj są niewątpliwie niezbędnemi dla normalnej czynności pewnych komórek. Tak np. izotoniczny rozczyn chlorku sodu nie jest w stanie przez czas dłuższy podtrzymać czynności serca żaby, lecz uzyskuje tę właściwość po dodaniu znikomych ilości soli potasu i wapnia. Skład takich obojętnych dla żywych komórek płynów zwanych fizjologicznemi, nie jest też jednakowy dla wszystkich zwierząt. Dla poszczególnych gatunków ma on skład następujący:
| I. | II. | III. | |
| NaCl | 0,65 | 0,9 | 0,8 |
| KCl | 0,045 | 0,042 | 0,02 |
| CaCl2 | 0,012 | 0,024 | 0,02 |
| NaH2PO4 | 0,02 | 0,01 | 0,05 |
| Na2HPO4 | 0,001 | — | — |
| Cukier gronowy | 0,2 | 0,25 | 0,1 |
| MgCl2 | — | — | 0,001 |
| Na2CO3 | — | — | 0,1 |
Płyn pierwszy (Ringera) jest najlepszem środowiskiem dla serca żaby, drugi (płyn Locke) — dla serca ssaków, trzeci (płyn Tyrode’a) — dla jelit królika. Czysty rozczyn soli kuchennej w stężeniu 0,75% wywołuje już po upływie 10’ prawie zupełny zanik ruchów serca. Dodanie 5 cm3 — 0, 25% rozczynu CaCl2 do 100 cm3 rozczynu NaCl wywołuje odrazu podniesienie ciśnienia krwi i bardzo powolne i silne bicie serca. Dodanie śladów KCl (1 cm3 0,1% rozczynu na 100 cm3 płynu) powoduje powrót do normalnych stosunków. Podobne oligodynamiczne stosunki są też aktualne przy działaniu już wyżej omówionych witaminów, czynnych w znikomych ilościach.
W pewnych przypadkach działanie trucizn mało różni się od omówionego działania oligodynamicznego. Tak np. kwas pruski zabija w stężeniu 0,1 na m3 powietrza. Alkaloidy protoweratryna i pseudoaconityna wywołują u człowieka niebezpieczne zjawiska i nawet śmierć, w dawkach około 0,001 t. j. w rozcieńczeniu 1/5000000, licząc, że przeciętna ilość krwi wynosi 5 litrów.
Zwykle jednak trucizny nie są tak czynne i próg ich działania stanowią dawki znacznie większe.
W warunkach stopniowego podnoszenia dawki, nie dosięgającego wszakże stopnia, w którym trucizna mogłaby się stać niebezpieczna dla życia, prędko wzrasta ilość i doniosłość zmian w ustroju. Jest to okres działania terapeutycznego, stosowanego w leczeniu niektórych chorób i dlatego dawki takie nazywają się małemi, zwykłemi, lub dużemi dawkami terapeutycznemi. Dawki, które mogą już wywołać niebezpieczne dla życia zjawiska, a w niektórych wypadkach nawet śmierć, nazywami dawkami toksycznemi. Takie zaś, po których śmierć staje się nieunikniona — dawkami śmiertelnemi czyli dosis letalis, a wreszcie bezwzględnie śmiertelnemi, jeżeli zabijają każdy ustrój. Dawka zaś toksyczna, zabijająca tylko znaczną część ofiar jest dawką względnie śmiertelną, a pierwsze skutki śmiertelne są dowodem osiągnięcia granicy wytrzymałości danego gatunku zwierząt w stosunku do trucizny. Określenie dawek leczniczych i toksycznych aż do granicy wytrzymałości stanowi treść nauki o dawkowaniu środków lekarskich. Aptekarz nie ma prawa przekraczać tak zwanej najwyższej dawki, o ile przepis lekarza nie wymaga tego stanowczo. Najwyższe dawki farmaceutyczne są bezwzględne, t. j. nie uwzględniają wagi pacjentów. Tylko dla dzieci, stosownie do wieku obowiązuje pewne zmniejszenie dawek.
W określaniu działania trucizn bojowych, zawartych w powietrzu (mg: Lt) albo: (g:M3) używamy następujących oznaczeń: 1) próg wrażliwości jest to najmniejsze stężenie dającej się zauważyć przez wyładowywanie pewnych typowych objawów, np. łzawienia albo kichania, 2) granica wytrzymałości — stężenie, które badany człowiek może wytrzymać przez pewien czas bez szkodliwych następstw, 3) stężenie toksyczne w którem występują już pewne postacie zachorowań i wreszcie 4) stężenie względnie albo bezwzględnie śmiertelne, powodujące pojedyńcze lub nagminne przypadki śmierci.
W zatruciach śmierć może nastąpić nagle, lub być skutkiem wywołanych przez truciznę zmian i nastąpić w ciągu 48 godzin po zatruciu (śmierć odległa) i wreszcie śmierć mogą spowodować powikłania powstałe po zatruciu, zwykle po upływie kilku dni a nawet tygodni (śmierć następowa). W razie stopniowego podniesienia dawki względnie śmiertelnej mamy zawsze stopniowy wzrost liczby zgonów opóźnionych.
Badanie statystyczne jadowitości polega zawsze na wykonywaniu większej ilości doświadczeń. Najprostrzy sposób polega na procentowem wyliczeniu wyników użycia określonej dawki w dostatecznej ilości przypadków. Naprzykład w badaniach amerykańskich autorów Underhill’a i Winternitz’a, psy zatruwane były środkami bojowemi (chlorem, fosgenem i chloropikryną) w różnych (słabych, średnich i mocnych) stężeniach, w ciągu jednego we wszystkich doświadczeniach czasu (30 minut) przyczem oznaczano czas, który zwierzęta przeżyły po zatruciu. Czas ten zaznaczano na osi odciętych, a liczbę zabitych psów (w procentach ogólnej ilości użytych do doświadczenia) na osi rzędnych. Jako wynik otrzymano pewne krzywe, które można nazwać krzywemi „wytrzymałości psów”.
Zasadnicze wyniki tych doświadczeń dają się streścić w sposób następujący (rys. 2):
chlor w mocnych, względnie śmiertelnych stężeniach:
zginęło
| ||
| 1-sza doba | 40% | śmierć nagła |
| 2-ga ” | 8% | ” opóźniona |
| 3-cia ” | 2% | ” ” |
| 4-ta ” | 5% | ” następowa (zapalenie płuc) |
| 5-ta ” | 2% | ” ” |
| 7-ma ” | 1% | ” ” |
| 11-sta ” | 1% | ” ” |
| 14-sta ” | 1% | ” ” |
wyżyło 40%.
| ||
Fosgen w mocnych, względnie śmiertelnych dawkach:
zginęło
| ||
| 1-sza doba | 52% | śmierć nagła |
| 2-ga ” | 10% | ” opóźniona |
| 3-cia doba | 5% | śmierć opóźniona |
| 4-ta ” | 3% | ” ” |
| 5-ta ” | 2% | ” ” |
| 6-ta ” | 1% | ” ” |
| 7-ma ” | 1% | ” wskutek powikłań |
| 8-ma ” | 1% | ” ” ” |
| 9-ta ” | 1% | ” ” ” |
| 10-ta ” | 1% | ” ” ” |
| 11-ta ” | 1% | ” ” ” |
wyżyło 22%.
| ||
Chloropikryna w stężeniu względnie śmiertelnem:
zginęło
| ||
| 1-sza doba (1-12 godzin) | 43% | śmierć nagła |
| 2-ga ” (12-24 godzin) | 21% | ” opóźniona |
| 3-cia ” | 8% | ” ” |
| 4-ta ” | 1% | ” ” |
| 11-ta ” | 1% | ” wskutek zapalenia płuc. |
| 17-ta ” | 2% | ” ” ” ” |
| 19-ta ” | 3% | ” ” ” ” |
| 22-ga ” | 1% | ” ” ” ” |
wyżyło 15%.
| ||
Krzywe tego typu dają mało danych, szczególnie gdy nie zwrócono uwagi na ścisłe określenie dawki albo stopnia stężenia. Czas przeżycia zatrutych zwierząt jest raczej miarą ich względnej odporności niż działania trucizny i w żadnym razie nie może służyć za podstawę do badań porównawczych nad truciznami. Śmierć opóźniona może być skutkiem najrozmaitszych uszkodzeń, w niektórych przypadkach przedstawiających tylko powikłania tych zatruć.
O wiele użyteczniejszem jest ustalenie dawki wywołującej pewien łatwy do określenia typowy objaw zatrucia, wykazujący osiągnięcie jednej z już wymienionych granic. Najdogodniejszemi pod tym względem są: śmierć natychmiastowa i śmierć w ciągu zatrucia oraz próg czynności.
Celem otrzymania prawdziwej krzywej jadowitości należy zatruć większą ilość zwierząt jednego gatunku wzrastającemi dawkami badanej trucizny, zaczynając od dawek, które zabijają tylko wrażliwsze jednostki (więc od progu wrażliwości). Dawki takie rozdzielamy na stopnie od pewnej najmniejszej wielkości a, do następnej różniącej się o jakąś ilość, powiedzmy 0,01. Następne stopnie będą a+0,01; a+0,02; a+0,03; a+0,04 i t. d. Stopnie te zaznaczamy na osi odciętych. Wyliczenia w odsetkach śmiertelnych wypadków odpowiadających każdej dawce, (a, (a+1) (a+2)... zaznaczamy na osi rzędnych. Wyniki tych badań można przedstawić w postaci szeregu cyfr, odpowiadających rzędnym, np. 0, 2, 3, 3, 7, 11, 29, 19, 12, 5, 3 %. Odcięte wzrastają równomiernie, jak: 1, 2, 3, 4... a odpowiednia ich wielkość jest obojętną.
Rys. 2.
Krzywe śmiertelności psów przy zatruciach chlorem, fosgenem i chloropikryną. Razem zatruto w ciągu 30′ mocnemi stężeniami omówionych trucizn 326 psów chlorem, 260 fosgenem i 120 chloropikryną. Rzędne oznaczają % zwierząt zdechłych po upływie odpowiedniego czasu. Odcięte oznaczają czas — każda podziałka siatki równa 5 dniom. Największa ilość ginie w ciągu pierwszej doby. Późniejsze wypadki śmierci zależą przeważnie od powikłań. Krzywe wykreślono na podstawie doświadczeń Winternitz’a.
Rys. 3.
Krzywa wytrzymałości według wzoru Quetelet’a. Przy zatruciu wzrastającemi dawkami z danej ilości zwierząt ginie z początku tylko niewielka ilość najwrażliwszych, aż do pewnej średniej dawki, która jest prawdopodobną śmiertelną dawką dla danego gatunku zwierząt. Liczba zwierząt, dla zatrucia których potrzebne są większe dawki, zmniejsza się stopniowo dalej, aż do osiągnięcia bezwzględnej śmiertelnej dawki, która zabija już wszystkie zwierzęta. Odcięte oznaczają wzrastającą dawkę (okres nieśmiertelnych dawek oznaczono szerszym paskiem). Rzędne oznaczają %% ogólnej ilości użytych zwierząt zabitych odpowiednią dawką, które wytrzymały mniejsze dawki.
Z badań tak wykonanych wynika zawsze, że liczba zwierząt ginących wskutek dawek małych jest stosunkowo nieznaczna. Z podniesieniem dawki liczba wzrasta szybko do pewnego maksymum. Równolegle liczba zwierząt przeżywających spada do zera — jest to dawka bezwzględnie śmiertelna.
W takim sposobie zestawiania wyników, stopień odpowiadający najwyższej rzędnej będzie stanowił prawdopodobną dawkę śmiertelną dla danego gatunku zwierząt. Długość krzywej, czyli liczba stopni na osi odciętych, jest wyrazem wahań granic wytrzymałości na truciznę, albo też zmienności w odporności danego gatunku zwierząt.
Nieprawidłowa, mająca kilka wierzchołków krzywa wskazuje zawsze na braki doświadczenia, najczęściej na niewystarczającą ilość danych, albo na nie jednostajność materjału wziętego do doświadczeń, Krzywa wykreślona w sposób tu omówiony odpowiada krzywej prawdopodobieństwa i stanowi najlepszą i najpewniejszą metodę badań statystycznych.
Podobne dane mogą być wykorzystane do wykreślenia jeszcze innej krzywej, dogodniejszej w niektórych razach. W tym celu trzeba wyliczyć jaki procent zwierząt ginie, a jaki pozostaje przy życiu po zastosowaniu dawki odpowiadającej dajmy na to 1/100, albo 10/100 ogólnej długości osi odciętych, która wyraża dawkę bezwzględnie śmiertelną. W myśl powyższego na obydwu osiach zaznaczamy: na osi odciętych — % dawki śmiertelnej, zaś na osi rzędnych % zwierząt zabitych, wskutek czego obie osie są jednakowej długości. Otrzymujemy krzywą, która z początku idzie stromo do góry, potem staje się mniej więcej równoległa do osi odciętych, a wkońcu znów szybko podnosi się. Prawidłowa krzywa jest zazwyczaj zupełnie symetryczna i przechodzi przez środek kwadratu utworzonego przez osie odcięte i rzędne. Krzywe różnią się tylko odległością pomiędzy środkiem każdej ich połowy a linją idącą przez środek, równolegle do osi odciętych, czyli względną wielkością odcinków rzędnych; odcinki te, jak to zaznaczono wyżej, są zazwyczaj jednakowe. Stosunek pomiędzy tym odcinkiem a odległością jego podstawy do środka kwadratu (równy tgx, który tworzy z linją średnią linja idąca przez środki obu połówek rozpatrywanej krzywej) jest miarą stopnia zmienności i nazywa się wskaźnikiem odchylenia. Krzywa taka nazywa się krzywą Galton’a.
Krzywa Galton’a może być także przedstawiona w postaci szeregu cyfr dla których otrzymania potrzeba tylko dodać wielkości rzędnych krzywej Quetelet’a jedne do drugich; a mianowicie w sposób, że z szeregu 0, 2, 3, 3, 7, 17, 29, 19, 12, 5, 3, powstanie szereg: 2, 5, 8, 15, 32, 61, 80, 92, 97, 100.
Uzyskanie wystarczającej ilości danych do wykreślania podobnych krzywych jest jednak tak trudne i tak kosztowne, że dotychczas metoda ta nie wchodzi prawie w użycie, przynajmniej w badaniach toksykologicznych wykonanych na ssakach, i dlatego nie mamy dotąd zupełnie ustalonego dawkowania dla żadnej trucizny a więc i dla trucizn bojowych. Istniejące dane są raczej wynikami nielicznych doświadczeń i dlatego dawki, na które wskazują poszczególni autorowie są bardzo niejednakowe. Przedewszystkiem podkreślamy brak ścisłych danych do ustalenia dawek śmiertelnych dla człowieka. Te, które istnieją, stanowią wyniki pojedyńczych obserwacyj klinicznych, dlatego też wahają się w dużych granicach. W określeniu stopnia jadowitości środków bojowych — duszących zwykle opierano się na wynikach otrzymywanych w doświadczeniach z ssakami, jak również na obserwacjach zatruć powstałych w warunkach bojowych, określając prawdopodobne stężenie trucizny w powietrzu.
Nieco lepiej zbadane jest działanie trucizn drażniących, trucizn ośrodków odruchowych i trucizn skórnych. Dla niektórych jest już ustalony próg czynności jak również wahania wrażliwości wśród ludzi.
Zasadniczą cechą tych trucizn jest wyraźny okres wylęgania i istnienie pewnej łączności pomiędzy stopniem podrażnienia a odczynem. Podstawą jest tu znane prawo Weber-Fechnera, według którego stopień odczynu jest proporcjonalny do logarytmu stopnia podrażnienia r = algi, gdzie r jest stopniem odczynu, a i stopniem podrażnienia.
W warunkach szczególnych, gdy chodzi o określenie stopnia napastliwości trucizny przez ustalenie czasu wylęgania, wzór ten przybiera postać , gdzie x jest czasem wylęgania, Iga progiem napastliwości (najmniejsza dawka wywołująca pewne zmiany) i y stężeniem trucizny w danym wypadku (m jest współczynnikiem dowolnym).
Czas wylegania może się wahać od zera przy nieskończenie wielkiem stężeniu do nieskończoności, w razie braku trucizny w środowisku, t. j. przy stężeniu równem 0. Stężenie więc określone z formuły będzie się wahać od które już wywołuje natychmiastowy odczyn, i , gdzie x może być dowolnie wielką liczbą.
Analizę tego rodzaju doświadczeń przeprowadza się zwykle w sposób graficzny, przez wykreślenie odpowiedniej krzywej.
Krzywę tego rodzaju, zwaną logarytmiką, otrzymuje się w sposób następujący: określamy zapomocą pewnych przyrządów czas ubiegły pomiędzy chwilą dostarczania powietrza z pewną domieszką trucizny a chwilą ukazania się pierwszego objawu np.
podrażnienia oka. Zaznaczając czas wylęgania x na osi odciętych, a odpowiednie stężenie na osi rzędnych otrzymujemy pierwszy punkt naszej krzywej.
W razie innego stężenia będziemy mieli inną odciętą i inną rzędną. Dostateczne ilości doświadczeń umożliwią wykreślenie całej doświadczalnej krzywej podrażnienia.
W wypadku stopniowo spadającego stężenia krzywa ta spada dość stromo w kierunku osi odciętych, dążąc w dalszym przebiegu asymptotycznie do tej osi, również jak w początku dąży w taki sam sposób do osi rzędnych. Zastosowując liczby z wzoru y = mlg(a + x) otrzymamy możność wykreślenia krzywej teoretycznej dla każdego punktu naszej krzywej doświadczalnej i w taki sposób mamy możliwość sprawdzenia dokładności doświadczeń.
W pomiarach tego rodzaju okazało się, że każdy prawie człowiek ma swoją własną krzywą wrażliwości, czyli że w ten sposób nie możemy otrzymać jakichkolwiek stałych danych. Wszakże spotykamy dość często zarówno niezwykłą wrażliwość, wyrażającą się graficznie w tem, że krzywa rozpoczyna się bardzo blisko osi rzędnych, przedstawiając bardzo mały czas wylęgania, lub powstanie podrażnienia już w znikomych stężeniach, jak i wyjątkową niewrażliwość, wyrażającą się w odwrotnym położeniu krzywej.
Jako przykład, niech nam tu posłużą wyniki badań nad chloropikryną jako lakrymatorem według danych Fries & West’a.
Stężenie mg/m3
|
Czas wylęgania w sekundach |
||||
20 |
4; | 5; | 5; | 0,5 | Doświadczenia wykonano nad czterema osobami, z nich trzy o wrażliwości normalnej, jedna (IV) o wrażliwości zwiększonej.
|
15 |
6; | 6; | 6; | 0,75 | |
10 |
8; | 8; | 9; | 3 | |
7,5 |
9; | 10; | 17; | 4,5 | |
4 |
13; | 15; | — | 9 | |
2,5 |
18; | 30; | — | 12 | |
| I | II | III | IV | ||
Z tego wynika, że dawka, stanowiąca zasadniczą podstawę pojęcia trucizny, jest wielkością bardzo względną, zależną od całego szeregu ogromnie powikłanych warunków. Dlatego też cała nauka o dawkowaniu, czyli dozologja, w zastosowaniu tak do dawek leczniczych jak i do trujących, jest raczej zbiorowiskiem wniosków doświadczalnych, niż prawdziwą dziedziną wiedzy naukowej; zwłaszcza w stosunku do chemicznych środków bojowych, których badanie, że tak się wyrazimy, rozpoczęte zostało od wczoraj. Nawet dla takiego oddawna znanego środka jak chlor, mamy następujące wskazówki u rozmaitych autorów.
Wdychanie chloru jest niebezpieczne dla ludzi:
1. według danych przedwojennych Lehman’a i Pettenkofer’a w stężeniu 0,01—0,015 na M3. Dane te dotyczą warunków pracy fabrycznej, a więc takichch gdy robotnicy znajdują się w przestrzeni zamkniętej;
2. według Fries & West’a w warunkach wojennych w stężeniu 2,5/M3;
3. według Hilla niebezpieczne skutki są możliwe w stężeniu 10/1000000 (Vol. %) co równa się 4/M3. Bezwzględnie śmiertelne stężenie wynosi 100/M3 (1/4000 V);
4. według Mayer’a stężenie śmiertelne = 4—6M3.
Tylko badania statystyczne zakrojone na bardzo szeroką skalę są w stanie ustalić podstawy dozometrji wogóle, a w szczególności chemicznych środków bojowych.
Do celów praktycznych dane doświadczalne są zupełnie wystarczające. Próg wrażliwości i stężenia bezwzględnie śmiertelnego mogą być ustalone podług doświadczeń robionych na zwierzętach, ponieważ ludzie naogół są znacznie wrażliwsi od zwierząt.
